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勃林格殷格翰公布丙肝研发最新进展
来源：中国云南热线 日期：2013-06-18
德国殷格翰2013年6月18日电 /美通社/ -- 近日在新加坡举办的APASL肝病周上，德国制药巨头勃林格殷格翰公布了丙肝研发的最新进展，引起与会者的强烈关注。
在研药物faldaprevir+ 应用于亚洲丙肝初治患者达到88%的病毒学治愈率
最新研究结果凸显了faldaprevir+ 联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林（PegIFN/RBV）方案应用于基因型-1 丙型肝炎病毒（HCV）感染的亚洲初治患者的疗效和安全性。[1]此项基于III期临床试验STARTVerso™1 和 2研究的事后亚组分析的结果显示，两种剂量方案的 faldaprevir 应用于这一特定患者亚组时，均与较高的病毒学治愈率和疗程得以缩短相关。[1]STARTVerso™1 和 2研究是全球性 STARTVerso™ 试验计划中的一部分，该试验计划包括四项III期临床试验，总共纳入超过2200名初治、经治、以及伴有HIV合并感染的丙肝患者。[2][3][4][5]
HCV感染率在亚洲地区尤其高，与此同时，亚洲地区对于有效的治疗选择仍然存在着显著的未被满足的治疗需求。[6]此项事后亚组分析在三个亚洲国家和地区（日本、韩国和台湾地区）纳入了243名HCV感染患者。主要终点是治疗结束后12周的病毒学治愈（SVR12）。关键结果显示，达到病毒学治愈的患者比例在接受 faldaprevir （FDV 120mg 或 240mg）联合PegIFN/RBV治疗方案的患者中达到了88%（172/196），在接受安慰剂加PegIFN/RBV治疗方案的患者则达到了62% （29/47）。[1]即使是在使用较低剂量，即faldaprevir（120mg）联合 PegIFN/RBV治疗方案的时候，在台湾地区的患者中达到了100%（18/18）的病毒学治愈率。[1]而120mg的剂量方案在日本和韩国患者中也达到了较高的病毒学治愈率，分别为85%（44/52）和 86% （25/29）。较高剂量方案，即faldaprevir 240mg治疗方案也显示了较高的疗效。[1]主要终点是治疗结束后12周的病毒学治愈（SVR12）。
“对于亚洲的医生和患者而言，这些数据真的是非常振奋人心，因为在亚洲地区，有大量的初治患者，而这些患者需要更有效的治疗选择，”STARTVerso™ 研究亚洲亚组分析的第一作者、日本Yamanashi Kita医院的Masao Omata教授如此说道。“考虑到HCV感染在亚洲所造成的沉重的健康负担，这些研究结果具有重要的意义。在感染了难治性的基因型-1 HCV病毒的患者中达到了接近90%的病毒学治愈率也预示着faldaprevir有望满足这一的治疗需求。”
研究结果还显示，在接受了faldaprevir+120mg 或240mg 联合PegIFN/RBV治疗方案的患者中，分别有95%和93%的人达到了早期治疗成功（ETS），从而能将总疗程缩短至24周。[1] 是否达到ETS，取决于患者在治疗第4周和第8周时的病毒学载量能否达到足够低的水平（参照试验方案中的定义*）。在达到ETS的患者中，有91% （120mg治疗组）和 92% （240mg治疗组）的人在之后达到了病毒学治愈（SVR12）。[1]
此外，两种剂量水平的faldaprevir+ 治疗方案均具有良好的耐受性，导致停用所有试验药物的不良事件发生率在faldaprevir+ 240mg治疗组为5%，在faldaprevir 120mg治疗组为3%，在安慰剂治疗组则为2%。[1]皮疹和胃肠道副反应是在安慰剂组、faldaprevir+ 120mg治疗组和faldaprevir 240mg治疗组最常见的2-4级不良事件，上述三组的皮疹发生率分别为9%、8%和13%，胃肠道副反应发生率分别为4%、8%和21%[1]。在所有faldaprevir+ 剂量组中均观察到了游离胆红素水平的增高，但这些改变都是可逆的，而且并未伴随肝酶水平的增高。与单用PegINF/RBV方案的患者相比，在接受faldaprevir方案的患者中并未观察到血红蛋白降幅的增加。[1]
“这些数据进一步丰富了faldaprevir日益充实中的证据库，并再次加强了STARTVerso™ 临床试验计划所具有的重要意义，”勃林格殷格翰公司全球医学高级副总裁Klaus Dugi教授如此说道。“如何处理全球不同地区的HCV感染患者人群所具有的差异性，对于在此领域开展药物研发、以及制定个体化的患者管理方案而言，都具有至关重要的意义。我们期待能够利用STARTVerso™2、3和4研究的结果、进一步丰富 faldaprevir临床数据库。”
包括来自欧洲和日本受试者数据的STARTVerso™1研究的总体结果已于2013年4月在国际肝病大会（ILC/EASL）上被公布。研究结果显示，在接受faldaprevir+ 联合PegIFN/RBV治疗方案的患者中，病毒学治愈率达到了80%，而在接受安慰剂加PegIFN/RBV治疗方案的患者中，病毒学治愈率则为52%。[7] 在接受faldaprevir 120mg和240mg剂量方案的患者中，有 87%至89%的患者在24周后达到了停止所有治疗的标准，在这些患者中，又有86%至89%的人在之后达到了SVR12.[7] 两种剂量水平的Faldaprevir+ 治疗方案均具有良好的耐受性，而较低剂量水平的Faldaprvir治疗组的与副反应有关的停药率与安慰剂治疗组相似。[7]
来自STARTVersoTM 试验计划的其他结果预计将于2013年和2014年、在全球性大型学术会议上被公布，包括纳入美国、加拿大、台湾地区和韩国受试者的STARTVerso™2研究的数据、以及在丙肝经治患者和丙肝合并HIV感染的患者中开展的STARTVerso™3和4研究的数据。[3][4][5]
在研的不含干扰素的全口服联合治疗方案在基因型-1b丙型肝炎病毒感染患者中达到了95%的病毒学治愈率
针对不含干扰素治疗方案所开展的SOUND-C3研究的IIb期临床试验针对faldaprevir+ ＋deleobuvir+ （BI 207127）＋利巴韦林治疗方案应用于基因型-1b（GT-1b）丙型肝炎病毒（HCV）感染的初治患者的疗效和安全性进行了考察，[1] GT-1b HCV是全球范围内最常见的HCV亚型中的一种。[2]
试验结果显示，在接受勃林格殷格翰公司的不含干扰素治疗方案的基因型-1b（GT-1b）丙肝患者中，有95%（19/20）的患者在为期16周的治疗之后达到了病毒学治愈。[1]此项试验中，有20% （4/20）的GT-1b丙肝患者伴有肝硬化（一种晚期肝病），所有这些患者均达到了病毒学治愈。[1]病毒学治愈的定义是：在治疗结束后12周仍然持续保持病毒学应答（SVR12）。[1]与之形成对比是，伴有基因型-1a（GT-1a）感染和宿主IL28b型CC的患者（n=12）的病毒学应答率较低，达到SVR12的患者百分比为17%（2/12），这也提示对于这一患者人群需要给予强度更高的治疗，同时也证实了针对GT-1b患者开展III期临床试验的决定的正确性。
将干扰素注射从治疗方案中去除是HCV疾病管理中备受期待的目标，因为干扰素注射会给患者带来诸多挑战，包括疗程长、经常伴有严重副反应。[2]有多达50%的患者可能并不适合接受干扰素治疗，而在那些适合接受干扰素治疗的患者中，也有许多人难以耐受干扰素治疗的副反应。
“我们今天所看到的这些颇具前景的试验结果显示了我们针对未被满足的医疗需求进行研发的不含干扰素的治疗方案所具有的潜力，并坚定了我们针对GT-1b患者开展关键性的、不含干扰素方案的III期临床试验HCVerso™ 研究的决心，”勃林格殷格翰公司全球医学高级副总裁Klaus Dugi教授如此说道。“我们所开展的临床试验计划的复杂性还体现在试验纳入了难治性患者人群，例如伴有肝硬化的患者，以及不适合接受干扰素治疗的患者，这些试验将支持我们实现为HCV感染者提供不含干扰素的治疗方案这一最终奋斗目标。”
与SOUND-C2研究相比，SOUND-C3研究所采用的优化治疗方案（取消deleobuvir+ 首日负荷剂量、并将疗程减至16周）在GT-1b丙肝患者中达到了更高的疗效。[1] SOUND-C2研究结果已于2012年11月在AASLD大会上公布，此项试验的结果显示，由faldaprevir、deleobuvir+ 和利巴韦林所组成的各种不含干扰素的治疗方案应用于GT-1b丙肝患者的病毒学治愈率达到了85%。[3]
SOUND-C3研究也显示了良好的总体耐受性结果，只有三名（9%）患者由于耐受性差而中止治疗，轻度皮疹或恶心是最常见的副反应。[1]严重程度达到中度或中度以上级别的不良事件较为罕见，发生最频繁的不良事件是贫血（16%）、疲乏（9%）、呕吐（9%）和恶心（9%）。[1]
勃林格殷格翰公司所开展的针对不含干扰素方案的关键性III期HCVerso™ 临床试验计划包括三项临床试验，旨在纳入大约1100名感染了GT-1b HCV的初治患者。[5][6][7]这一试验计划纳入了不适合接受干扰素治疗的患者、以及伴有肝硬化的患者，预计可在2014年第二季度获得试验结果。
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关于STARTVerso™1和2研究
STARTVerso™1和2研究是双盲、安慰剂对照III期临床试验，针对faldaprevir+ 联合PegIFN/RBV的治疗方案进行了评估。此项试验在欧洲和日本纳入并治疗了1310名（STARTVerso™1和2研究分别纳入652和658名患者）慢性基因型-1 HCV感染的初治患者。STARTVerso™1研究纳入了欧洲和日本患者；STARTVerso™2研究纳入了美国、加拿大、台湾地区和韩国的患者。患者随机分组后，在PegIFN和RBV基础上接受每日给药一次的faldaprevir+ 120mg治疗方案、faldaprevir+ 240mg治疗方案或安慰剂治疗方案。
疗程取决于患者是否达到了试验方案所定义的早期治疗成功（ETS）的标准（第4周HCV低于定量范围下限水平[BLQ]和第8周HCV低于检出范围下限水平[BLD]）。所有符合这些标准的患者接受为期12周的 faldaprevir+ 治疗和为期24周的PegIFN/RBV治疗。未能达到上述标准的患者被重新随机分组接受为期24周的faldaprevir+ 治疗或为期12周的faldaprevir+ 治疗继以为期12周的安慰剂治疗（120mg剂量组）或继以为期12周的faldaprevir+ 治疗（240mg剂量组）。两组患者均接受为期 48周的PegIFN/RBV治疗。对照组的患者接受为期24周的安慰剂治疗和为期48周的PegIFN/RBV治疗。
关于丙型肝炎
丙型肝炎是一种通过血液传染的疾病，丙型肝炎由丙型肝炎病毒在肝脏生长和复制所导致。丙型肝炎是是慢性肝病、肝癌和肝移植的主要病因[8]。慢性丙型肝炎已经成为重要的公共卫生问题，也是全球范围内最常见的感染性疾病之一，共累及一亿七千万人[9]，每年新发病例数量达到三百万至四百万[10]。
丙型肝炎经常会被漏诊，原因就在于这种疾病的初始症状并无特异性。由此所导致的结果就是，有大量的患者在首次就诊时就已经患有肝病[11]。伴有晚期肝病的患者通常较难治疗，而且具有最高的未被满足的治疗需求，后者体现在患者需要更加有效、耐受性更佳的治疗选择。
在慢性丙型肝炎患者中，有20%的人会发展到肝硬化，其中，每年都会有2%至5%的患者死亡。[12] 在西方国家中，由丙型肝炎所导致的晚期肝病目前也是肝移植的主要原因。[12]
勃林格殷格翰公司与HCV治疗领域
凭借领先的科研实力，勃林格殷格翰公司致力于为广泛的丙型肝炎患者所面临的最具紧迫性的挑战提供解决方案。公司发起的设计严格的丙型肝炎临床试验计划涉及广泛的患者人群，后者能够反映医生在日常临床诊疗中遇到的不同类型的患者。
勃林格殷格翰公司正在针对优化的第二代蛋白酶抑制剂faldaprevir+进行研发，并将该药作为基于干扰素的治疗方案和不含干扰素的治疗方案的核心组成部分。
基于干扰素的方案与faldaprevir+ 联合应用有望能够改善治愈率，更可提供每日给药一次的便利性，而且对饮食摄入无特殊要求。Faldaprevir+ 的疗效已经在广泛的基因型-1a和1b HCV感染者中获得了证实。STARTVersoTM 试验计划纳入了初治患者、经治患者以及合并HIV感染的丙肝患者，此项试验计划即将结束。
Deleobuvir（BI 207127）是在研的强效非核苷类NS5B聚合酶抑制剂，尤其适用于治疗基因型-1b HCV感染者。III期临床试验HCVersoTM 研究旨在考察不含干扰素的deleobuvir加faldaprevir+ 加利巴韦林联合治疗方案的效果，此项试验正在顺利进行之中。
作为勃林格殷格翰公司在丙型肝炎领域的长期承诺的一部分，公司也正在针对具有不同作用机制的其他在研抗HCV化合物的组合方案进行考察。勃林格殷格翰公司最近与 Presidio制药公司合作开展了一项II期临床试验，旨在针对不含干扰素的、全口服的联合治疗方案进行评估，从而开发出用于治疗HCV感染的更多创新药物。
勃林格殷格翰公司
勃林格殷格翰公司是全球排名前20位的制药公司之一。总部位于德国殷格翰，在全球拥有145家子公司和超过46000名员工。自从1885年成立以来，这家家族企业一直致力于研发、制造及推广各种对人类和动物具有极高治疗价值的创新药品。
社会责任是勃林格殷格翰公司文化中的核心成分。参与社会公益项目、关爱员工及其家属、以及在全球型营运基础上为所有员工提供均等的机会奠定了公司全球性运营的基础。互相合作和尊重、保护环境和可持续性发展构成了勃林格殷格翰公司所有努力的核心因素。
在2012年，勃林格殷格翰公司净销售额达147亿欧元，公司将其最大业务 -- 处方药业务销售额的22.5%投入于研发。
更多信息，请登陆以下网站 www.boehringer-ingelheim.com
+ faldaprevir属于在研化合物，尚未获得批准，其安全性和疗效尚未获得充分确定。
*缩短疗程的标准是早期治疗成功，即在第4周时的HCV病毒载量低于定量范围的下限[BLQ]，以及在第8周时的HCV病毒载量低于检出范围下限[BLD]。
参考文献
[1] Omata, M. et al. Faldaprevir plus pegylated-interferon and ribavirin in chronic HCV genotype-1 treatment-naive patients: subanalysis of patients from Japan, Taiwan and South Korea. Presented at APASL Liver Week, 6-10 June, 2013
[2] ClinicalTrials.gov. Efficacy and Safety of BI 201335 in Combination With Pegylated Interferon-alpha and Ribavirin in Treatment-naive Genotype 1 Hepatitis C Infected Patients. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01343888?term=bi+201335&rank=4 [Last accessed 28/05/13]
[3] ClinicalTrials.gov. BI 201335 Used in Treatment Naive Patients Infected With Genotype 1 Chronic Hepatitis C Infection. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01297270?term=bi+201335&rank=5 [Last accessed 28/05/13]
[4] ClinicalTrials.gov. Pivotal Trial Treatment Experienced Patient Infected With Hepatitis C Virus (HCV) Genotype 1 (GT1). http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358864?term=bi+201335&rank=14 [Last accessed 28/05/13]
[5] ClinicalTrials.gov. Phase III Trial of BI 201335 in Treatment Naive (TN) and Relapser Hepatitis C Virus (HCV)- Human Immunodeficiency Virus (HIV) Coinfected Patients. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01399619?term=bi+201335+HIV&rank=1 [Last accessed 28/05/13]
[6] Sievert W, et al. A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in Asia, Australia and Egypt. Liver Int 2011; 31(Suppl. 2):61-80
[7] Ferenci, P. et al. Faldaprevir plus pegylated interferon alfa-2A and ribavirin in chronic HCV genotype-1 treatment-naive patients: final results from STARTVerso1, a randomised, double blind, placebo-controlled Phase III trial. Presented at the International Liver CongressTM (ILC), The 48th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver (EASL), 24-28 April, 2013
[8] World Health Organisation. Hepatitis C. 2002 http://www.who.int/csr/disease/hepatitis/Hepc.pdf [Last accessed on 28/05/13]
[9] Centers for Disease Control and Prevention (2012) Hepatitis C available at: http://wwwnc.cdc.gov/travel/yellowbook/2012/chapter-3-infectious-diseases-related-to-travel/hepatitis-c.htm [Last accessed on 28/05/13]
[10] World Health Organisation. Hepatitis C Fact Sheet. Updated July 2012 http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs164/en/index.html [Last accessed on 28/05/13]
[11]. Chen S.L., Morgan T.R. The Natural History of Hepatitis C Virus (HCV) Infection. Int J Med Sci 2006; 3:47-52. Available from http://www.medsci.org/v03p0047.htm [Last accessed on 28/05/13]
[12] Soriano, Vincent et al. New Therapies for Hepatitis C Virus Infection. Clinical Infectious Disease, February 2009
消息来源 勃林格殷格翰